| الفبای بیهوشی |

متن زیر مروری چند خطی بر آزمونی است در باره هپارین با وزن مولکولی کم / فونداپارینوکس که در پایین همین صفحه شروع خواهد شد . بنابر این اگر بر عکس رزیدنت ها حوصله تست زدن !! ندارید به همین مقدار اکتفاء کنید.ضمنا اگر اشتباهی در این درس دیدید ، محبت کنید و تذکر دهید.

مرجع :

بیهوشی میلر ۲۰۲۰ : ۹۶۷ ، ۹۶۹، ۱۵۸۸، ۱۵۹۲، ۱۵۹۴ ، ۱۵۹۹ ، ۱۷۳۲ ، ۲۰۷۸، ۱۵۹۸، ۹۳۶ ، ۱۰۲۹، ۱۴۱۳، ۱۴۱۴، ۱۴۲۱، ۱۴۲۲، ۱۵۸۷، ۱۶۶۰، ۱۷۳۱ ، ۱۷۳۳، ۲۰۲۸، ۲۰۳۱، ۲۲۵۵، ۲۴۹۵، ۲۶۲۹، ۲۷۰۹، ۹۴۲، ۹۴۵، ۹۶۱، ۹۶۸ ، ۱۵۹۳، ۱۵۹۷، 

کواگزیست ۲۰۱۸ : ۷۲ ، ۸۸ ، ۴۹۷ ،۵۰۳ ، ۵۰۴ ، ۸۷ ، ۱۱۰، ۱۶۲، ۲۵۹، ۲۶۰، ۳۹۲، ۳۹۸، ۴۹۷، ۷۳، ۸۸، 

===============================================================

هپارین با وزن مولکولی کم (LMWH)

رایجترین داروهای LMWH کدامند ؟

— انوکساپارین (enoxaparin)

در امریکا با نام تجاری Lovenox / در اروپا ، کانادا و ایران با نام تجاری  کلگزان clexane 

— دالتپارین (dalteparin)

 با نام تجاری fragmin ارائه می شود / در فارماکوپه ایران نیز موجود است

مکانیسم اثر LMWH با هپارین استاندارد(UHF) چه تفاوتی دارد ؟ ( میلر ص ۲۰۷۸ ، ۱۵۹۴)

 هپارین معمولی،  هر دو فاکتور ترومبین (II)  و  Xa  را  به یک اندازه مهار می کند (IIa=Xa).

ولی در مورد LMWH باید گفت که مولکول های آن از جهت تعداد واحد ساکارید با هم تفاوت دارند:

—- مقدار کمتری از مولکول های آن ( ۲۵ تا ۵۰ درصد) دارای ۱۸ واحد به بالا ساکارید هستند .

این مولکول ها ، هم فاکتور X و هم فاکتور II را مهار می کنند . 

—- بیشتر مولکول های آن (۵۰ تا ۷۵ درصد) دارای کمتر از ۱۸ واحد ساکارید هستند . 

این مولکول ها فقط فاکتور X را مهار می کنند .

 بنابر این در کل : طول زنجیره ساکارید LMWH  کوتاهتر از هپارین معمولی است و به همین دلیل عمدتا فاکتور Xa را مهار می کند و اثر آن بر فاکتور II کم است .(IIa<Xa)

نیمه عمرپلاسمایی LMWH طولانی تر است یا نیمه عمر هپارین معمولی؟

نیمه عمر هپارین معمولی یک ساعت و نیمه عمر LMWH تقریبا ۴ ساعت است یعنی نیمه عمر LMWH چهار برابر نیمه عمر هپارین معمولی است (میلر ص ۲۰۷۸).

آیا داروهای LMWH فقط کاربرد زیرجلدی (SQ) دارند ؟

هپارین معمولی به دو شکل زیرجلدی (SQ) و وریدی (IV) قابل استفاده است .

گرچه در مورد LMWH عمدتا از روش زیرجلدی (SQ) استفاده می شود ولی (در جدول ص ۵۰۴ کواگزیست ) استفاده وریدی LMWH نیز عنوان شده است .

در دفع LMWH نقش کبد مهمتر است یا کلیه ؟

آنگونه که می دانید هپارین معمولی از طریق کبد (سیستم رتیکولواندوتلیال) دفع می شود ولی دفع داروهای LMWH هم از طریق متابولیسم کبدی و هم برداشت کلیوی است 

برداشت و دفع LMWH عمدتا از طریق کلیه می باشد و به همین خاطر نیمه عمر آنها در نارسائی کلیه (CKD) طولانی می شود.

— این داروها  با دیالیز برداشته نمی شوند (میلر ص ۹۶۱، ۱۵۹۴، ۲۰۷۸، ۲۷۰۹)

بیماری مبتلا به اختلال عملکرد کلیه است. در مورد استفاده از LMWH در این بیماران چه مواردی باید رعایت شود؟( میلر ص ۹۶۸)

— اگر eGFR کمتر از ۳۰ میلی لیتر در دقیقه باشد ، هپارین وریدی (نسبت به LMWH ) ارجح است.

— در مواردی نیز اگر eGFR بین ۱۵ تا ۳۰ میلی لیتر در دقیقه باشد می توان با تعدیل دوز (adjustement) از LMWH استفاده کرد.

— یکی از اندیکاسیون های ارزیابی سطح فاکتور Xa  (برای ارزیابی داروهای LMWH)  نارسائی کلیه است. 

اثر LMWH بر روی عملکرد پلاکت کمتر از اثرهپارین معمولی(UFH) است . با توجه به این موضوع  آیا می توان از این دسته داروها در مورد ترومبوسایتوپنی ناشی از هپارین (HIT) استفاده کرد؟ ( کواگزیست ص ۴۹۷،میلر ص ۲۷۰۹، ۱۵۸۷، ۹۶۷، ۹۶۸،  ۱۵۹۴)

خیر . خطر ایجاد HIT نیز در این داروها (به دلیل واکنش متقابل آنتی بادی  و خطرات ترومبوتیک)  وجود دارد و به همین دلیل کاربرد آنها در این مورد ممنوع است . 

— شیوع  و خطر HIT در LMWH کمتر از هپارین معمولی است 

آیا مانیتورینگ روتین آزمایشگاهی برای LMWH توصیه می شود؟

خیر . یکی از مزایای این داروها عدم نیاز به مانیتورینگ روتین است ولی درصورت نیاز می توان برای ارزیابی این داروها اقدام به  اندازه گیری فعالیت آنتی فاکتور Xa نمود.( چون این داروها تاثیری بر تست های انعقادی همچون PTT ندارند) .( میلر صفحات ۲۳۹۵و ۲۳۹۴ ، ۱۸۷۳  و ۱۱۱۹)

در چه مواردی از کاربردهای LMWH توصیه به ارزیابی سطح فاکتور Xa شده است ؟

عمدتا در مواردی اقدام به ارزیابی سطح فعالیت آنتی فاکتور Xa می شود که سطح دارو غیرقابل پیش بینی باشد مثل  🙁 میلر ص ۱۵۹۴)

— نارسائی کلیه 

— حاملگی 

— وزن کمتر از ۵۰ کیلوگرم

— وزن بیشتر از ۸۰ کیلوگرم

آیا پروتامین قادر به ریورس کامل اثرات LMWH هست؟ (کواگزیست ص ۵۰۴ و میلر صفحات ۱۵۹۴، ۱۵۹۹، ۲۰۳۱)

داروهایی توسط پروتامین ریورس کامل می شود که همگی مولکول ها بیشتر از ۱۴ واحد ساکارید داشته باشد( مثل هپارین معمولی) ولی در مورد LMWH باید دقت داشت که :

— ۲۵ تا ۵۰ درصد مولکول های آن شامل ۱۸ واحد و بیشتر ساکارید است

— ۵۰ تا ۷۵ درصد مولکول های آن  کمتر از ۱۸ واحد ساکارید است

به همین خاطر داروهای  LMWH توسط پروتامین ( ریورس کامل نمی شود بلکه) پارشیال ریورس می شود . 

آیا داروهای LMWH نیز (همانند دیگر ضدانعقادها) می توانند پس از بی حسی رژیونال ، سبب هماتوم اسپاینال/اپیدورال شود؟

بله . این داروها از جمله داروهایی هستند که ( در موارد بی حسی رژیونال)  می توانند زمینه ساز هماتوم اسپاینال/ اپیدورال شوند .

به همین جهت انجمن بی حسی رژیونال امریکا (ASRA)  و نیز سازمان غذا و داروی امریکا (FDA) هر از چندگاه گایدلاین هایی را در مورد  تجویز این داروها ، منتشر می نمایند.( میلر ص ۲۶۲۹ ،۱۴۱۳،۱۴۱۴،۱۴۲۱)

گزارشات منتشر شده در زمینه  استفاده از انوکساپارین در بای پس قلبی ریوی (CPB) چه مواردی را نشان داده است ؟( میلر ص ۱۷۳۳)

— افزایش میزان ترانسفوزیون

— افزایش خطر reexploration جراحی

—  کاهش پاسخگویی هپارین 

مزایا و معایب LMWH نسبت به هپارین کدامند؟ ( کواگزیست ص ۸۷ و ۲۶۰، میلر ص ۲۰۷۸)

مزایا :

— نیمه عمر بیشتر 

— زیست دستیابی بالاتر ( ۹۰ درصد در مقابل ۳۰ درصد) 

— خطر کمتر عوارض خونریزی دهنده

— روش های عملی تر استفاده ( زیرجلدی)

—  پاسخ ضدانعقاد قابل پیش بینی تر (predictable) 

— عدم نیاز به مانیتورینگ روتین ( عدم نیاز به  PTT سریال)

— کاهش انسیدنس HIT

عیوب :

— قیمت گرانتر

— فقدان ریورس کامل توسط پروتامین

===============================================================

اگر بیماری دوز پروفیلاکتیک LMWH را دریافت می کند و کاندید جراحی است ، باید چه مدت بین جراحی و تجویز دارو فاصله باشد؟( میلر ص ۹۶۹ و کواگزیست ص ۷۳)

— حداقل ۱۲ ساعت قبل عمل 

— حداقل ۱۲ ساعت بعد عمل 

بیماری تحت درمان با LMWH است و کاندید جراحی است .الف) آخرین دوز دارو قبل عمل  ب) زمان شروع دارو بعد عمل باید چه زمانی باشد  ؟ ( میلر ص ۱۵۹۷، ۹۶۹)

الف) قبل از جراحی : آخرین دوز دارو باید  ۲۴ ساعت قبل جراحی باشد

ب) بعد از جراحی :

— اگر خطر خونریزی جراحی کم باشد: دارو باید ۲۴ ساعت بعد عمل شروع شود

— اگر خطر خونریزی جراحی بالا باشد: دارو باید  ۴۸ تا ۷۲ ساعت بعد عمل شروع شود

===============================================================

اگر بیماری بیش از ۴ روز LMWH گرفته است و نیاز به بلوک نورآگزیال و یا برداشتن کاتتر دارد ، چه آزمایشی باید انجام دهد ؟( میلر ص ۱۴۲۲)

یکی از عوارض LMWH ، ترومبوسایتوپنی ناشی از هپارین (HIT) است . به همین دلیل بیمارانی که بیشتر از ۴ روز از این دارو استفاده می کنند ، باید قبل بلوک نورآگزیال یا برداشتن کاتتر ، آزمایش شمارش پلاکت داشته باشند

جدول حداقل فواصل زمانی مابین تجویز LMWH و بلوک رژیونال:  (میلر ص ۱۴۲۲ ، ۱۵۹۸، ۱۶۶۰)

فواصل زمانی جدول زیر هم کاربرد و اهمیت بالینی دارند و هم بسیار مورد توجه طراحان سوال هستند !

برای کاهش خطر هماتوم اسپاینال/اپیدورال ناشی از داروهای LMWH ، چه مدت باید بلوک نورآگزیال را به تاخیر انداخت؟

حداقل ۱۲ تا ۲۴ ساعت باید انجام بلوک را به تاخیر انداخت این تاخیر بسته به دوز داروهای LMWH مصرفی دارد .

در مواردی که تاخیر بلوک تا این مدت زمانی مقدور نیست ، برای کاهش خطر هماتوم اسپاینال/ اپیدورال ، باید از بیهوشی عمومی استفاده کرد .

در الگوریتم زیر مقادیر و زمان بندی انوکساپارین را مورد انجام بلوک نورآگزیال (در بیماران زایمانی) مشاهده می کنید: ( میلر ص ۲۰۲۸)

===============================================================

فونداپارینوکس 

 ساختمان و مکانیسم ضدانعقادی  فونداپارینوکس (Fondaparinux) چگونه است ؟       

 — این دارو ساختمان پنتاساکاریدی صناعی دارد ( ۵ واحد ساکارید دارد) 

— به شکل مستقیم مهارگر فاکتور ۱۰ (Xa) است .

— از این خانواده ، نام داروی دیگری به نام Idraparinux  هم (بدون هیچگونه توضیح در ص ۱۷۳۲ میلر) آورده شده است .

نیمه عمر پلاسمایی فونداپارینوکس نسبت به هپارین و LMWH چگونه است؟( میلر ص ۲۰۷۸ و ۱۵۹۴)

نیمه عمر پلاسمایی فونداپارینوکس به طور متوسط ۱۷ ساعت است که به نحو قابل ملاحظه ای طولانی تر از نیمه عمر هپارین و LMWH است ( به جدول پائین صفحه مراجعه کنید) 

— به همین علت این دارو را می توان به صورت یکبار در روز تجویز کرد. 

چرا فونداپارینوکس توسط پروتامین ریورس نمی شود ؟ ( میلر ص ۱۵۹۴، ۱۵۹۹ کواگزیست ص ۵۰۴ )

ماده ای که توسط پروتامین ریورس می شود باید بیشتر از ۱۴ واحد ساکارید داشته باشد ولی فونداپارینوکس تنها ۵ واحد ساکارید دارد و به همین خاطر توسط پروتامین ریورس نمی شود

تاثیر فونداپارینوکس بر روی PT و PTT چگونه است؟

فونداپارینوکس تاثیری بر این پارامترهای آزمایشگاهی ندارد .

دفع فونداپارینوکس چگونه است؟ (میلر ص ۲۰۷۸ ، ۱۵۹۴)

فونداپارینوکس دفع کلیوی دارد

آیا کاربرد فونداپارینوکس در ترومبوسایتوپنی ناشی از هپارین (HIT) مجاز است؟

در HIT ، تشکیل آنتی ژن توسط کمپلکس PF4/heparin نیاز به یک زنجیره پلی ساکاریدی با حداقل ۸ تا ۱۰ ساکارید دارد . از این رو  خطر ایجاد HIT توسط فونداپارینوکس ( که فقط ۵ ساکارید دارد) غیرمحتمل است ( میلر ص ۱۵۹۴) . بر همین اساس استفاده بالینی از فونداپارینوکس در موارد HIT و نیز در موارد آلرژی به هپارین ، توصیه شده است ( میلر ص ۹۶۷ ، ۹۶۹ و کواگزیست ص ۴۹۷) 

— با وجود کاربردهای بالا ،  هنوز FDA مصرف فونداپارینوکس را در موارد HIT تائید نکرده است ( میلر ص ۱۵۹۴)

===============================================================

جدول زیر مقایسه سه دسته داروی ضدانعقادی است  که در بالا به آنها پرداختیم : ( میلر ص ۲۰۷۸، ۱۵۹۹)

===============================================================

نکات خارج از امتحان ( از ASRA 2018): 

—   سطح آنتی فاکتور Xa هرگز نمی تواند دلیلی (predictive) بر خطرخونریزی باشد.

— اگر در زمان انجام بی حسی رژیونال ، خون در زمان قراردادن کاتتر یا سوزن مشاهده شد توصیه می شود که تجویز انوکساپارین ۲۴ ساعت بعد از عمل انجام شود  و این مطلب به جراح نیز اطلاع داده شود ( نیازی برای به  تعویق انداختن جراحی نیست)

—تجویز دوبار در روز داروهای LMWH از ریسک فاکتورهای هماتوم اسپاینال است .

— زمانی که بیماری کاتتر دارد و  LMWH ( با هر دوزی)دریافت می کند، توصیه می شود به خاطر جلوگیری از خطر هماتوم اسپاینال  از کاربرد داروهای ضد پلاکت ، هپارین معمولی یا دکستران خودداری شود (ASRA 2018)

===============================================================

نرم افزاری تحت عنوان (ASRA Coags (version 2.3.2 منتشر شده که به زبان ساده و موبایلی !! تداخلات داروهای ضدانعقاد را با بی حسی رژیونال عنوان می کند . این نرم افزار ( که البته مجانی نیست!) برای سیستم های iOS  و Android  قابل دسترس است و لینک آن را  را در زیر می بینید  .

برای IOS

https://itunes.apple.com/us/app/asra-coags/id858796572?mt=8

برای android

https://play.google.com/store/apps/details?id=com.asra.asracoags&hl=en

====================================================================================

توجه داشته باشید این آزمون صرفا برای کمک به یادگیری یک “مفهوم بیهوشی” ارائه شده و هیچگونه امتیاز یا اطلاعاتی در این سایت ذخیره نمی شود.

پیام خود را در زمینه این درس به  اینجا  یا  https://t.me/anespain ارسال کنید .